1. Introduction

방풍통성산은 활석, 감초, 석고, 황금, 길경, 방풍, 형개, 연교, 마황, 박하, 천궁, 당귀, 적작약, 치자, 대황, 망초, 백 출로 구성되어 있는 의약품으로 고혈압의 동반증상, 비만, 부기, 변비에 적응증을 가지고 있다. 주요성분으로는 Geniposide, Paeoniflorin, Sennoside A 등이 포함되어 있어 죽상경화증, 비만, 고혈압 및 알레르기 비염을 억제하고 항염증, 폐섬유화 개선 등 다양한 효능이 많은 연구를 통 해 보고되었다[1, 2].

생약 추출물은 특유의 향과 맛으로 인해 복용 시 거부 감이 들거나 휴대나 복용의 불편함 등의 문제가 발생하고, 유효성분의 함량이 달라지거나 동일한 품질이나 약효를 얻지 못하는 등의 품질 안정성의 문제가 있기 때문에 제 형화가 필요하다[3]. 여러 제형 중에서 경제성, 생산성, 선 호도를 고려했을 때 정제 제형(Tablet dosage form)이 가 장 적합하며 선호되는 제형이다[4]. 정제 제형을 제조하기 위해서는 제조 중에 사용되는 분말의 흐름성과 압축성이 중요한 매개변수이다[4]. 하지만, 생약 추출물의 약리작용 을 나타내는 성분들은 일반적으로 점조성의 다당체를 함 유하여 흐름성과 압축성이 우수한 분말을 얻기 어려운 문 제점을 가지고 있다[5]. 또한, 생약 추출물은 높은 흡습성 으로 인해서 압축성과 흐름성이 떨어지게 되고 이러한 성 질은 제조공정과 완제품의 품질에도 악영향을 미칠 수 있 다. 따라서, 생약 추출물을 함유하는 정제의 제조를 위해 서는 적절한 고체 캐리어를 사용하여 우수한 압축성과 흐 름성을 가지는 분말을 가지게 하는 것이 중요하다. 그러나, 대부분의 경우에 생약 추출물은 1회 복용량이 많기 때문 에 환자의 복용편의성을 위해 고체 캐리어의 양을 최소한 으로 사용하는 것이 필요하다.

본 연구에서는 방풍통성산을 구성하는 생약성분을 70% 에탄올로 50°C 조건에서 추출한 추출물을 정제 제형 제조 를 위해서 고체 캐리어를 이용하여 개선된 흐름성, 압축성 을 지닌 분말을 제조하며 향상된 분말 특성을 이용하여 경도와 붕해 능력이 우수한 정제를 제조하고자 한다. 이를 위해서 고체 캐리어로 수용성인 덱스트린을 분무건조기를 사용하여 분말을 제조하였다. 그리고, 방풍통성산 추출물 을 함유하는 덱스트린 함유 건조 분말에 정제 제형을 제 조하기 위해 흐름성, 압축성을 향상시키 위하여 비수용성 인 미결정셀룰로오스와 이산화규소를 추가하여 고전단과 립기(high speed mixer)를 이용하여 분말을 제조하였다. 제 조한 분말의 흐름성과 압축성을 측정하고 SEM (Scanning Electron Microscope) 사진으로 형태를 관찰하였으며 로터 리 타정기를 사용하여 최종적으로 정제 제형으로 제조하 여 경도와 마손도 그리고 붕해 특성을 평가하였다.

2. Experimental

방풍통성산 추출물(Bangpungtongseong-san extract, BPTS) 70% 에탄올 추출물로서 헬릭스미스(Korea)에서, 덱스트린 (Dextrin)과 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose, MCC, Avicel® PH101(FMC))는 Dupont(USA)에서 구입하 였고, 이산화규소(Silicon dioxide, aerosil® 200(Evonik))는 Evonik(Germany)에서 구입하였고, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP)은 Samchun(Korea)에서 구입하였다. 모든 시약은 대한약전 규격에 적합한 순도 및 규격을 사 용하였다. 기기로는 분무건조기(Model 190, Buchi minispray dryer, Switzerland)와 고전단과립기(High speed mixer, PM-1060, PTK, Korea), Scanning Electron Microscope (SEM, SIGMA 500, CARL ZEISS, Germany), Rotary tablet machine(HRT-08, Hanyang, Korea)을 사용하였다.

분무건조기를 이용한 분말은 방풍통성산 추출물, 덱스 트린을 25% 에탄올 수용액에 차례로 넣어 완전히 녹이고 교반하면서 분무건조기로 분무건조하였다. 분무건조기 조 건은 유속은 5.1 mL/min, 흡기 및 배기 온도는 각각 100°C 와 65°C, 분무공기의 압력은 4 kg/cm²이었으며 건조공기 의 유속은 aspirator 조절나사를 조절하여 aspirator filter vessel의 압력이 –50 mbar가 되도록 하였다. 고전단과립기 의 조건은 각각 150 rpm과 1600 rpm의 임펠러와 초퍼 속 도로 사용되었다. 과립화 공정 시간은 3분간 작동하였으 며 수분 함량이 2% 이하가 될 때까지 과립을 4 0°C에서 6 시간 이상 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립을 16 mesh체에 통과시킨 것을 실험에 사용하였다.

분무건조기와 고전단과립기를 이용하여 제조한 생성물 의 평가는 분말의 흐름성을 평가하기 위하여 완전 평면인 기준판 위에 일정한 높이에 고정된 깔때기를 통해 시료를 통과시켜 얻어진 퇴적물을 최대 경사각으로 측정하여 안 식각을 측정하였으며 흐름성과 압축성을 측정하기 위하여 Hausner ratio(탭 밀도/겉보기 밀도)와 Carr's index(((탭 밀 도-겉보기 밀도)/탭 밀도) × 100)를 측정하였다. 겉보기 밀 도는 분말을 다진 상태가 아닌 초기 부피를 이용하여 측 정하고 탭밀도는 100회 이상 두드려 더 이상 부피가 감소 되지 않았을 때의 부피를 이용하여 측정하였다[6]. 제조된 분말들을 연발타정기를 이용하여 원형의 지름 14mm 펀 치 다이를 이용하여 정제를 제조하고 정제의 기계적 특성 을 측정하는 방법으로 정제가 파괴될 때에 힘의 정도인 경도를 경도기(TBH 125, Erweka, Germany)를 통해 측정 하여 정제의 최대 경도와 정제의 생체 내 이용을 평가하 는 지표로 정제가 붕해되는 정도를 대한약전의 붕해시험 법을 이용하여 붕해시험기(ZT222, Erweka, Germany)로 측정하여 제조된 정제 제형의 성능을 평가하였다[7].

3. Results and Discussion

복용하기 편리하고 안정성이 우수한 제형인 정제 제형 을 제조하기 위해서는 흐름성과 압축성이 우수한 분말이 요구된다. 생약 추출물 분말은 매우 미세하고 흡습성이 높 으며 압축성이 적기 때문에 제약산업에서 주로 사용되는 고전단과립법(high speed mixer)을 이용하여 과립화 과정 을 거치면 입자의 크기가 증가되고, 흐름성과 압축성이 개 선시킬 수 있다[8, 9].

본 연구에서 사용한 방풍통성산 추출 연조엑스를 고형 화하기 위해 수용해성이 우수한 덱스트린을 이용하여 분 무건조법을 이용하여 분말로 제조하였다. 복용편의성을 증가시키 위해서는 보다 작은 정제 제형이 요구된다. 따라 서 보다 적은 양의 첨가제 사용이 필요하며 이를 위해서 물에 녹지 않는 비수용성인 미결정셀룰로오스와 이산화규 소에 대한 영향을 고전단과립법을 이용하여 검토하였다. 사용된 덱스트린과 미결정셀룰로오스 모두 제약산업에서 사용할 수 있는 첨가제로서 정제의 압축성, 붕해성, 결합 력을 향상시켜 줄 수 있는 첨가제로 오랫동안 사용되어 왔다[10, 11]. 또한 이산화규소는 다양한 산업에 사용이 되 는 무기 소재이며 제약분야에서도 유동화제 목적으로 사 용된다[12].

분무건조법을 이용하여 용매인 에탄올과 물 비율을 25 와 75로 각각 고정시키고 덱스트린과 방풍통성산 추출물 을 완전히 용매에 용해시킨 후 덱스트린과 방풍통성산의 비율을 변화시키며 분무건조기를 이용하여 방풍통성산 추 출물 함유 분말을 제조하여 안식각, Hausner ratio 및 Carr's index를 측정하였다(Fig. 1). 안식각은 낮은 값을 가 질수록 흐름성이 우수함을 나타내고, Hausner ratio 및 Carr’s index 또한 낮은 값을 가질수록 흐름성과 압축성이 우수함을 나타낸다. 방풍통성산 추출물과 수용성 덱스트 린의 비율이 6/4에서 최대의 흐름성과 압축성(안식각 35.27 ± 1.74도, Hausner ratio 1.47 ± 0.05, Carr’s index 35.20 ± 2.35%)을 나타냈다. 그리고 방풍통성산 추출물과 수용성 덱스트린의 비율이 9/1 비율에서는 분말제조가 안되었으 며 8/2 비율에서는 분말이 제조되었으나 7/3 비율에 비해 낮은 흐름성과 압축성을 나타내었다. 정제 제형을 제조할 때 첨가제의 양이 늘어나는 경우 최종 제형의 무게 중량 이 커져 복용편의성이 감소되고 증가된 첨가제 양에 따라 가격이 상승하여 경제성이 낮아지는 문제가 발생된다. 따 라서 분말이 형성되며 최소의 덱스트린이 사용되는 방풍 통성산 추출물과 덱스트린의 비율인 8/2 비율을 선택하여 이후 실험을 진행하였다.

Fig. 1

Effect of dextran ratio on the flowability and compressibility of spray-drying powders. Each value represents the mean ± SD (n = 3).

고전단과립법으로 방풍통성산 추출물 함유 분말, 미결 정셀룰로오스와 이산화규소를 이용하여 high speed mixer 기를 이용하여 결합제로 PVP 수용액의 양을 변화시키면 서 방풍통성산 추출물 함유 분말을 제조하였고, 제조한 분 말들의 안식각, Hausner ratio 및 Carr's index를 측정하였 다(Table 1(P1-P4 처방); Fig. 2). 결합제인 PVP의 양이 3.0%(P2 처방)에서 최대 흐름성과 압축성을 나타났지만 결합제의 양이 1.5% 미만일 경우 흐름성과 압축성이 낮아 졌다. PVP 양이 4 .5% 이상인 경우 High speed mixer기 내 에서 분말이 균질하게 만들어지지 않는 문제점이 나타났 으며 흐름성 및 압축성을 나타내는 안식각, Hausner ratio 및 Carr's index 값이 PVP 3.0%를 사용할 경우에 비해 높 았다. 따라서 향후 실험은 PVP 3.0%로 사용한 처방(P2 처 방)으로 방풍통성산 추출물 함유 분말을 제조하였다.

Table 1

Composition of BPTS extract-loaded powder

Fig. 2

Effect of PVP ratio on the flowability and compressibility of high shear granulation powders. Each value represents the mean ± SD (n = 3).

방풍통성산 추출물 함유 분말에 비수용성인 이산화규소 를 첨가하여 흐름성과 압축성에 대한 영향을 평가하였으 며 SEM 사진을 통해 형상을 확인하였다. 고전단 과립법 을 이용하여 PVP의 양을 방풍통성산 추출물 300mg 당 17 mg으로 고정시키고 이산화규소의 양을 변화시키면서 방풍통성산 추출물 함유 분말을 제조하여 안식각, Hausner ratio 및 Carr's index를 측정하였다(Table 1(P2, P5-P8 처방); Fig. 3). 이산화규소를 첨가하지 않은 경우 (P5 처방) 분말이 제대로 제조되지 않아 평가를 할 수 없 었으며 이산화규소를 첨가할수록 안식각이 개선되는 결과 를 나타냈으나 Hausner ratio와 Carr’s index로 나타나는 분말의 압축성이 방풍통성산 300 mg 대비 이산화규소가 75 mg 이상인 처방(P7, P8 처방)에서 낮아지는 결과가 나 타났다. 이산화규소를 방풍통성산 300 mg 대비 이산화규 소를 50mg 사용했을 때, 최대 흐름성과 압축성을 나타냈 다(안식각 35.27 ± 0.58도, Hausner ratio 1.18 ± 0.06, Carr’s index 15.67 ± 1.68%). 대부분의 생약추출물은 분말 제조 시 흐름성이 좋지 않으며 압축이 잘 되지 않고 흡습성이 큰 특성을 나타낸다[11]. 이산화규소는 유동화제 역할을 하여 흐름성을 개선시킨다[12]. 본 연구에서는 이산화규소 를 사용하여 방풍통성산 추출물의 흐름성과 압축성을 향 상시길 수 있는 것을 확인하였다.

Fig. 3

Effect of Silicon dioxide ratio on the flowability and compressibility of high shear granulation powders. Each value represents the mean ± SD (n = 3).

각각의 분말을 SEM 사진을 통하여 확인하였다(Fig. 4). 미결정셀룰로오스는 불규칙한 모양(Fig. 4-A)을 나타내고 이산화규소는 다공성의 표면(Fig. 4-B)을 가지는 것을 확 인하였다. 방풍통성산을 함유하여 high speed mixer를 이 용하여 고전단과립법으로 분말(P5 처방)을 제조하였을 경 우 미결정셀룰로오스 보다 큰 불규칙한 모양의 입자(Fig. 4-C)가 제조 됨을 확인하였다. 이산화규소가 추가된 고전 단과립법으로 분말(P4 처방)을 제조한 경우 이산화규소로 보이는 미세한 입자가 분말에 코팅 된 듯한 모습의 입자 (Fig. 4-D)를 확인하였다. 미결정셀룰로오스 및 이산화규 소는 약 10 μm의 크기를 나타나는 데 비해서 고전단과립 법으로 제조된 분말 P 4 와 P5 처방은 50 μm 이상의 크기 로 입자크기가 커진 것을 확인할 수 있으면 이산화규소의 유무에 따라서 입자 크기의 차이는 확인되지 않았다. 이산 화규소의 다공성의 특징으로 인하여 점조성 특징의 방풍 통성산 추출물을 흡착하는 능력이 우수할 것으로 판단되 며 이에 따라 이산화규소를 함유하는 분말의 흐름성과 압 축성이 향상되는 본 연구의 결과를 간접적으로 확인할 수 있다[13].

Fig. 4

Scanning electron micrographs; (A), MCC; (B), silicon dioxide; (C), BPTS extract-loaded powder without silicon dioxide (P5); (D), BPTS extract-loaded powder with silicone dioxide (P4).

이산화규소를 사용하여 고전단 과립법을 통해 제조한 분말을 타정기를 이용하여 정제 제형을 제조하여 정제의 경도(Fig. 5)와 붕해시간(Fig. 6)을 측정하였다. 경도는 정 제의 단단한 정도를 나타내며 일정 경도 이상을 나타내지 않을 경우 마손도에 문제가 생겨 상업적 이용에 제한이 생기며 붕해시간은 물에서의 정제의 붕해성을 확인하는 것으로 약물의 용출속도 및 생체이용률과 밀접한 관련이 있다. 이산화규소를 사용한 분말을 이용한 정제(P4 처방) 가 이산화규소를 사용하지 않은 정제(P5 처방)에 비해 우 수한 경도(3.97 ± 0.64 KP(P5 처방) vs. 18.97 ± 1.00 KP (P4 처방))와 빠른 붕해력을(17.60 ± 1.50분(P5 처방) vs. 12.46 ± 0.72분(P4 처방))를 나타내었다. 이 결과로 이산화 규소를 사용하여 제조한 분말이 점조성을 나타내는 방풍 통성산 추출물의 우수한 흐름성, 압축성을 나타내며 정제 제형이 제조가 가능함을 보여준다.

Fig. 5

Effect of Silicon dioxide on the hardness of BPTS extract-loaded tablets. Each value represents the mean ± SD (n = 3).

Fig. 6

Effect of Silicon dioxide on the disintegrant time of BPTS extract-loaded tablets. Each value represents the mean ± SD (n = 3).

4. Conclusion

이 연구의 목적은 생약추출물인 방풍통성산 추출물을 고형화하기 위해 분말 처방 및 제조 조건을 최적화하는 것입니다. 방풍통성산 추출물을 고전단과립법으로 비수용 성 고체 캐리어인 미결정셀룰로오스와 이산화규소를 이용 한 분말이 우수한 흐름성과 압축성을(안식각 35.27 ± 0.58 도, Hausner ratio 1.18 ± 0.06, Carr’s index 15.67 ± 1.68%) 나타내는 분말로 제조할 수 있으며 이 분말을 이용하여 우수한 경도(18.97 ± 1.00 KP)와 붕해(17.60 ± 1.50분)가 나 타내는 정제를 제조하였다. 이 정제는 방풍통성산 추출물 의 우수한 약제학 제형으로서의 가능성을 보여주었다.

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Figure & Data

References

Citations

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