1. Introduction

포공영 (Taraxacum platycarpum)은 오랫동안 이용되어 온 생약으로서 한방에서 사용되어 왔다. 포공영은 국화과 에 속한 다년생 초본으로 민들레, 서양 민들레, 털 민들레, 흰 민들레의 전초를 말린 것이다. 이 포공영은 다양한 용 매로 추출한 추출물로 유효성분을 추출 농축하여 다양한 약리 및 효능을 기대할 수 있다. 포공영의 물 추출물은 기 억력 개선 효과를 나타내고 폐경기 성호르몬의 증가, 에탄 올 추출물은 항산화 활성이 연구되고 있다[1-3]. 이런 생 리활성을 가지고 있어 생약규격집에 수록되어 있어 의약 품으로 사용되어 왔으며 포공영을 포함한 다양한 생약들 은 의약품 및 기능성 식품에 다양하게 이용되고 있다[4].

다양한 천연물질, 생약을 함유한 의약품 및 기능성 식품 을 인체에 전달하기 위해서는 다양한 제형이 사용될 수 있으나 그 중에 가장 경제적이고 생산성이 높으며 선호도 가 높은 고형제를 제조하는 것이 필요하다[5]. 고형 제형 을 제조하기 위해서는 우수한 흐름성과 압축성을 나타내 는 분말이 필요하며 특히 포공영 추출물과 같이 생리활성 을 나타내는 생약 추출물은 일반적으로 다량의 점조성의 다당체를 함유하고 있어 다양한 고체 캐리어로 흐름성과 압축성이 우수한 분말을 제조하는 것이 중요하다[6]. 그러 나 이 때 생약 추출물이 활성을 나타내는데 많은 양이 필 요하다면 다량의 고체 캐리어를 사용하여 생약 추출물을 흡착시켜 정제 제형으로 제형화하여야 하므로 정제 제형 이 커져 복용편의성이 불편한 문제점을 지니고 있다. 경제 성이 우수하며 선호도가 높은 정제 제형을 제조하기 위해 서는 고체 캐리어를 최소한으로 사용하여 제형을 제조하는 것이 환자의 복용편의성을 증대하기 위해서 중요하다[7].

본 연구에서는 점조성의 포공영 25% 에탄올 추출물을 정제 제형을 제조하기 위해 고체 캐리어를 이용하여 흐름 성, 압축성을 지닌 분말을 제조하여 경도와 붕해능력이 우 수한 정제를 제조하고자 한다. 이를 위해서 고체 캐리어로 비수용성인 미결정셀룰로오스과 수용성인 덱스트린을 사 용하여 분무건조기를 사용한 분무건조법과 유동층건조기 를 사용한 유동층 건조법을 이용하여 흐름성과 압축성을 에 미치는 영향을 조사하여 최적 조성을 구하였다. 그리고 최적 조성인 포공영 추출물을 함유하는 각 분말에 이산화 규소를 추가하여 흐름성, 압축성을 측정하고 SEM 사진으 로 형태를 관찰하였으며 정제 제형으로 제조하여 경도와 붕해 특성을 평가하였다.

2. Experimental

포공영 추출물 25% 에탄올 추출물로서 바이로메드에서, 덱스트린 (Dextrin)과 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose, MCC, Avicel® PH101(FMC)) 및 이산화규소 (Silicon dioxide, aerosil® 200(Evonik))는 한미약품에서 각 각 공급받았다. 기기로는 분무건조기(Model 190, Buchi mini-spray dryer, Switzerland)와 유동층 건조기(Mini Glatt, Fluid bed garanulator, Germany), scanning electron microscope( SEM) (S-4800, Hitachi, Japan) 등을 사용하였다.

분무건조기를 이용한 분말은 포공영 추출물, 덱스트린 을 25% 에탄올에 차례로 넣어 완전히 녹이고 처방에 따 라 이산화규소를 혼합하여 교반하면서 분무건조기로 분무 건조하였다. 분무건조기의 조건은 유속은 5 mL/min, 흡기 및 배기 온도는 각각 130ºC와 75ºC, 분무공기의 압력은 4 kg/cm²이었으며 건조공기의 유속은 aspirator 조절나사를 조절하여 aspirator filter vessel의 압력이 –50 mbar가 되도 록 하였다[8]. 또한 유동층 건조기를 이용한 분말은 챔버 안에 미결정셀룰로오스와 처방에 따라 이산화규소를 혼합 한 혼합물을 넣고 유동시키며 25% 에탄올 용액에 포공영 추출물을 완전히 녹인 액을 분무건조 시키며 분말을 제조 하였다. 유동층 과립기의 조건은 유속은 5 mL/min, 챔버 내 건조온도는 각각 50ºC, 분무공기의 압력은 1.4 bar이었 으며 부유 압력은 1.0 bar가 되도록 하였다[9].

분무건조기와 유동층 건조기를 이용하여 제조한 생성물 의 평가는 분말의 흐름성을 평가하기 위하여 완전 평면인 기준판 위의 일정한 높이에 고정된 깔때기를 통해 시료를 통과시켜 얻어진 퇴적물을 최대 경사각으로 측정하여 안 식각을 측정하였으며 흐름성과 압축성을 측정하기 위하여 Hausner ratio(탭밀도/겉보기 밀도)와 Carr’s index(100 × (겉보기 밀도 – 탭 밀도) /탭 밀도)를 측정하였다. 겉보기 밀도는 분말을 다진 상태가 아닌 초기 부피를 이용하여 측정하고 탭밀도는 300회 이상 두드려 더 이상 부피가 감 소되지 않았을 때의 부피를 이용하여 측정하였다[10]. 제 조된 분말을 이용하여 단발타정기(Tablet machine, Erweka, Germany)를 이용하여 정제를 제조하고 정제의 기계적 특 성을 측정하는 방법으로 정제가 파괴될 때의 힘의 정도인 경도를 경도기(TBH20, Erweka, Germany)를 통해 측정하 여 정제의 최대 경도와 정제의 생체내 이용을 평가하는 지표로 정제가 붕해되는 정도를 대한약전의 붕해시험법을 이용하여 붕해시험기(ZT4, Erweka, Germany)로 측정하여 분말을 이용한 제조된 정제의 성능을 평가하였다[11, 12].

3. Results and Discussion

제약산업에서 가장 선호되는 제형인 정제를 제조하기 위해서는 흐름성과 압축성이 우수한 분말을 이용하여야 한다. 생약 추출물인 연조엑스를 이용하여 분말을 제조하 기 위해서는 고체 캐리어를 이용하고 연조엑스를 고체 캐 리어에 담체할 수 있는 분무건조법과 유동층 건조법을 이 용하여 제조할 수 있다[13].

본 연구에서 사용한 포공영 추출물은 다당체 성분이 다 량 함유하여 점조성을 갖는 추출물이다[14]. 포공영 추출 물을 정제화 하기 위해 흐름성과 압축성이 우수한 분말을 제조하기 위하여 수용해성이 우수한 덱스트린과 물에 녹 지 않는 비수용성인 미결정셀룰로오스의 영향을 분무건조 법과 유동층 건조법을 이용한 분말 제조법에 대한 영향을 검토하였으며 또한 이산화규소 유무에 의한 영향에 대해 검토하였다. 덱스트린과 미결정셀룰로오스 모두 제약에서 사용할 수 있는 첨가제로서 정제의 압축성, 붕해성, 결합 력을 향상시켜 줄 수 있는 첨가제로 오랫동안 사용되어 온 부형제이다[15, 16].

분무건조법을 이용하여 에탄올/물 비율을 7.5 및 22.5로 각각 고정시키고 덱스트린과 포공영 추출물의 양을 변화 시키면서 덱스트린과 포공영 추출물을 완전히 용해시킨 후 분무건조기를 이용하여 포공영 추출물 함유 분말을 제 조하여 안식각, Hausner ratio 및 Carr’s index를 측정하였 다(Fig. 1). 덱스트린과 포공영 추출물이 5/5 비율에서는 분말이 제조되지 않았다. 포공영 추출물의 비율이 증가함 에 따라, 안식각, Hausner ratio 및 Carr’s index는 증가하 였다. 안식각은 낮은 값을 가질수록 흐름성이 우수함을 나 타내고, Hausner ratio 및 Carr’s index는 낮은 값을 가질수 록 흐름성과 압축성이 우수함을 나타낸다. 이런 결과는 수 용성 캐리어인 덱스트린을 이용하여 분무건조법으로 제조 한 분말은 포공영 추출물의 비율이 낮을수록 흐름성과 압 축성이 좋아짐을 알 수 있다. 그러나 수용성 캐리어인 덱 스트린의 비율이 포공영 추출물의 50% 높을 경우에는 분 무건조법으로 분말제조가 어려워 덱스트린과 포공영 추출 물의 비율이 4/6에서 최대 흐름성과 압축성(안식각 39.33 ± 1.15도, Hausner ratio 1.57 ± 0.05, Carr’s index 36.19 ± 2.14%)을 지니는 포공영 추출물 함유 분말을 나타냈다.

Fig. 1

Effect of Dextrin/TP extract amounts on the flowability and compressibility of spray-drying powders. Each value represents the mean ± SD (n = 3).

유동층 건조법을 이용하여 에탄올/물 비율을 7.5 및 22.5로 각각 고정시키고 이 용액에 포공영 추출물을 완전 히 용해시킨 후 미결정셀룰로오스를 챔버 내에 유동시키 면서 포공영 추출물 에탄올 용액을 분무하여 유동층 건조 기를 이용하여 미결정셀룰로오스와 포공영 추출물의 양을 변화시키면서 포공영 추출물 함유 분말을 제조하여 안식 각, Hausner ratio 및 Carr’s index를 측정하였다(Fig. 2). 미 결정셀룰로오스와 포공영 추출물이 3/7 비율 이상에서는 분말이 제조되지 않았다. 수용성 캐리어인 덱스트린과는 다르게 비수용성 캐리어인 미결정셀룰로오스는 미결정세 룰로오스와 포공영 추출물 사이의 흐름성과 압축성이 우 수한 최적의 비율을 나타내었다. 비수용성 캐리어인 미결 정셀룰로오스와 포공영 추출물의 비율이 5/5에서 최대 흐 름성과 압축성(안식각 40.30 ± 2.08도, Hausner ratio 1.17 ± 0.06, Carr’s index 28.97 ± 1.68%)을 지니는 포공영 추출물 함유 분말을 나타냈다. 또한 비수용성 캐리어를 이용한 유 동층 건조법과 수용성 캐리어를 이용한 분무건조법을 이 용한 분말을 비교했을 때 흐름성을 나타내는 안식각은 유 사한 값은 나타냈지만 Hausner ratio와 Carr’s index의 결 과를 봤을 때 분무건조법을 이용한 분말보다 유동층 건조 법을 이용한 분말이 흐름성과 압축성이 더 우수한 분말로 판단된다. 또한, 비수용성 캐리어인 미결정셀룰로오스를 이용하여 분무건조로 분말 제조를 할 경우 노즐이 막혀 분말 제조가 안되었으며 반대로 수용성 캐리어인 덱스트 린을 챔버에 유동시키면 분말을 제조할 경우 캐리어가 수 용성이 특성으로 챔버 내에 캐리어가 유동이 되지 않아 분말을 제조할 수 없었다.

Fig. 2

Effect of MCC/TP extract amounts on the flowability and compressibility of fluid bed drying powders. Each value represents the mean ± SD (n = 3).

점조성을 지닌 생약추출물의 흐름성과 압축성을 증가시 키기 위하여 비수용성인 이산화규소를 첨가하여 영향을 평가하였다. 이산화규소는 식품에서 사용 양이 2%로 제한 되어 있어서 최대로 사용할 수 있는 2%를 첨가하여 평가 하였다[17]. 가장 우수한 흐름성과 압축성을 지닌 덱스트 린/포공영 추출물(4/6)을 이용한 분무건조법을 이용한 분 말과 미결정셀룰로오스/포공영 추출물(5/5)을 이용한 유동 층 건조법을 이용한 분말을 사용하여 각각 2% 이산화규 소를 첨가하여 안식각, Hausner ratio 및 Carr’s index를 측 정하였다(Fig. 3). 비수용성인 이산화규소를 이용하여 분 무건조법을 이용한 경우 덱스트린과 포공영을 완전히 녹 인 에탄올 용액에 이산화규소를 현탁하여 분무건조시 문 제없이 분말을 제조할 수 있었다. 분무건조법을 이용한 분 말인 경우 안식각, Hausner ratio 및 Carr’s index(39.33 ± 1.15도 vs. 33.16 ± 1.12도, 1.57 ± 0.05 vs. 1.37 ± 0.04, 36.19 ± 2.14 vs. 30.02 ± 2.11%)가 모두 2% 이산화규소를 사용 한 경우 향상되었으며 유동층 건조법을 이용한 분말인 경 우도 안식각, Hausner ratio 및 Carr’s index(40.30 ± 2.08도 vs. 35.10 ± 1.32도, 1.17 ± 0.06 vs. 0.97 ± 0.05, 28.97 ± 1.68% vs. 18.97 ± 1.32%) 역시 2% 이산화규소를 사용한 경우 향 상되었다. 이산화규소는 제약에서 정제를 제조하는 과정 에 정제를 제조하는 타정기와의 마찰력을 감소시켜 주는 활택제의 역할을 하는 부형제로 사용되며 식품에서는 고 결방지제의 역할로 사용되는 첨가제이다[18]. 본 연구에서 는 이산화규소를 사용하여 점조성인 포공영 추출물의 흐 름성과 압축성을 향상시킬 수 있는 것을 확인하였다.

Fig. 3

Effect of silicon dioxide amounts on the flowability and compressibility of TP extract-loaded powders. The TP extract-loaded spray-drying powders (SD powders) were prepared with TP extract/dextrin (6/4), in which 0-2% silicon dioxide was mixed. The TP extract-loaded fluid bed drying powders (FD powders) were prepared with TP extract/MCC (5/5), in which 0-2% silicon dioxide was mixed Each value represents the mean ± SD (n = 3).

이산화규소를 사용한 각각의 분무건조법과 유동층 건조 법으로 제조한 분말을 타정기를 이용하여 정제를 제조하 여 정제의 경도(Fig. 4)와 붕해시간(Fig. 5)을 측정하였다. 경도는 정제의 단단함을 나타내는 척도로서 경도 값이 크 면 유통 과정에서 정제가 부서지지 않을 수 있고 코팅과 정에 적합한 정제를 제조하기 위하여 측정하는 방법이며 붕해시간은 정제가 물에서 물리적으로 부서지는 시간을 측정하는 방법으로 내용고형제제의 시험액에서의 붕해성 을 확인하는 시험으로 생체 내에 전달시 생체 내에서 약 효를 발현할 수 있는지 확인하는 시험이다. 미결정셀룰로 오스와 이산화규소를 사용하여 유동층 건조법을 사용한 분말을 이용한 정제가 덱스트린과 이산화규소를 사용하여 분무건조법을 사용한 분말에 비해 우수한 경도(11.34 ± 2.4 KP vs. 4.7 ± 0.23 KP)와 빠른 붕해(7.4 ± 1.4분 vs. 10.4 ± 2.4 분)를 나타내었다. 이 결과로 미결정셀룰로오스와 이산화 규소를 사용한 유동층 건조법으로 제조한 분말이 점조성 을 나타내는 포공영 추출물의 우수한 흐름성, 압축성을 나 타내며 이를 이용한 정제가 우수한 경도 및 붕해성을 나 타낼 수 있음을 보여준다.

Fig. 4

Effect of manufacturing process on the hardness of TP extract-loaded tablets. Each value represents the mean ± SD (n = 3).

Fig. 5

Effect of manufacturing process on the disintegrant time of TP extract-loaded tablets. Each value represents the mean ± SD (n = 3).

각각의 분말을 SEM 사진을 통하여 확인하였다(Fig. 6). 미결정셀룰로오스는 불규칙한 모양(Fig. 6-A)을 나타내고 이산화규소는 다공성의 표면(Fig. 6-B)을 가지는 것으로 확인할 수 있다. 이산화규소의 다공성의 특징으로 인하여 점조성의 물질을 흡착하는 능력이 우수할 것으로 판단되 면 이에 따라 이산화규소를 함유하는 분말의 흐름성과 압 축성이 향상되는 본 연구의 결과를 간접적으로 확인 할 수 있다[19]. 또한 덱스트린을 이용한 분무건조법으로 제 조한 분말의 경우 완전히 녹은 후에 노즐을 통해 분사된 작은 액적이 건조공기와 접촉을 함에 따라 순간적으로 용 매가 건조되어 분말을 형성하여 구형의 입자(Fig. 6-C)가 제조됨을 확인 할 수 있다[20]. 미결정셀룰로오스를 챔버 내에 유동하면서 포공영 추출물을 미결정셀룰로오스에 흡 착하며 용매를 건조하는 유동층 건조법은 미결정셀룰로오 스에 포공영 추출물이 지속적으로 흡착함에 따라 주변 입 자와 결합하여 입자가 커져 약 5배 이상의 미결정셀룰로 오스 입자보다 큰 불규칙적인 입자(Fig. 6-D)를 확인 할 수 있다. 이처럼 입자가 커짐에 따라서 흐름성과 압축성이 분무건조법보다 우수한 분말이 형성된 본 연구의 결과를 다시 확인 할 수 있었다[21].

Fig. 6

Scanning electron micrographs; (A), MCC; (B), silicon dioxide; (C), TP extract-loaded spray drying powder; (D), TP extract-loaded fluid bed granulated powder.

4. Conclusions

점조성을 나타내는 포공영 추출물을 비수용성 고체 캐 리어인 미결정셀룰로오스와 이산화규소를 이용한 유동층 건조법을 이용한 분말이 우수한 흐름성과 압축성을(안식 각 35.10 ± 1.32도, Hausner ratio 0.97 ± 0.05, Carr’s index 18.97 ± 1.32%) 나타내는 분말을 제조할 수 있으며 이 분 말을 이용하여 우수한 경도(11.34 ± 2.4 KP)와 빠른 붕해 (7.4 ± 1.4분)가 나타내는 정제를 제조하였다. 이 정제는 생 리활성을 나타내는 포공영 추출물의 우수한 제형으로서의 가능성을 보여주었다.

• 1. Y. Kwon, H. J. Park, B. Y. Shin and J. H. Ryu: Korean Journal of Pharmacognosy, 48 (2017) 119. .
• 2. J. E. Kim, S. J. Yang, S. H. Cho and K. M. Park: The Journal of Korean Obstetrics and Gynecology, 28 (2015) 1. .Article
• 3. E. K. Han, E. J. Jung, J. Y. Lee, Y. X. Jin and C. K. Chung: J. Korean Soc. Food Sci. Nutr., 40 (2011) 56. .Article
• 4. J. B. Lee, J. S. Lee and M. H. Kim: J. Korean Soc. Food Sci. Nutr., 41 (2012) 834. .Article
• 5. M. K. Kim, J. H. Jung, D. L. Min, H. J. Lee and E. J. Park: J. Korean Oriental Pediatrics, 25 (2011) 111. .Article
• 6. A. Tan, S. Rao and C. A. Prestidge: Pharm. Res., 30 (2013) 2993. .ArticlePubMed
• 7. G. H. Son, H. J. Lee, Y. G. Na, H. K. Lee, S. J. Kim, H. W. Huh, K. T. Kim, J. S. Kang, Y. H. Kim, C. S. Myung, M. H. Yoon, S. J. Kim, H. S. Cho, J. Y. Lee and C. W. Cho: Journal of Pharmaceutical Investigation, 1 (2018) 1. .
• 8. O. Mustapha, K. S. Kim, S. Shafique, D. S. Kim, S. G. Jin, Y. G. Seo, Y. S. Youn, K. T. Oh, B. J. Lee, Y. J. Park, C. S. Yong, J. O. Kim and H. G. Choi: Colloids Surf., B, 150 (2017) 216. .ArticlePubMed
• 9. J. Peters, W. Taute, C. Döscher, M. Höft, R. Knöchel and J. Breitkreutz: AAPS PharmSciTech, 20 (2019) 1. .ArticlePubMed
• 10. K. Čerpnjak, A. Zvonar Pobirk, F. Vrečer and M. Gašperlin: Int. J. Pharm., 495 (2015) 336. .ArticlePubMed
• 11. V. Hagelstein, M. Gerhart and K. G. Wagner: Drug Dev. Ind. Pharm., 44 (2018) 1631. .ArticlePubMed
• 12. D. Markl, J. Sauerwein, D. J. Goodwin, S. van den Ban and J. A. Zeitler: Pharm Res., 34 (2017) 1012. .ArticlePubMedPMC
• 13. E. Oh, U. Kim, B. J. Lee and C. Moon: Pharmaceutics, 11 (2019) 79. .ArticlePubMedPMC
• 14. T. J. Yoon: Korean J. Food Nutr., 21 (2008) 275. .
• 15. D. J. Jang, S. K. Bae and E. Oh: Biomed. Pharmacother., 68 (2014) 1117. .ArticlePubMed
• 16. G. Thoorens, F. Krier, B. Leclercq, B. Carlin and B. Evrard: Int. J. Pharm., 473 (2014) 64. .ArticlePubMed
• 17. M. H. Ka, K. G. Lee, H. Y. Lim, G. Lee, S. S. Yun, H. S. Lim and Y. S. Kim: J. Food Hyg. Saf., 32 (2017) 343. .Article
• 18. J. Wang, D. Trinkle, G. Derbin, K. Martin, S. Sharif, P. Timmins and D. Desa: Journal of Excipients and Food Chemicals, 5 (2016) 1004. .
• 19. D. S. Kim, E. S. Yang, C. S. Yong, Y. S. Youn, K. T. Oh, D. X. Li, J. O. Kim, S. G. Jin and H. G. Choi: Colloids Surf., B, 160 (2017) 331. .ArticlePubMed
• 20. K. Kadota, A. Senda, H. Tagishi, J. O. Ayorinde and Y. Tozuka: Int. J. Pharm., 517(2017) 8. .ArticlePubMed
• 21. D. Tank, K. Karan, B. Y. Gajera and R. H. Dave: Saudi Pharmaceutical Journal, 26 (2018) 593. .ArticlePubMedPMC

Figure & Data

References

Citations

Citations to this article as recorded by  

• Fabrication and Characterization of Gastrodia elata-loaded Particles for Increased Moisture Stability
  Jae Hwan Jung, Sung Giu Jin
  Journal of Korean Powder Metallurgy Institute.2020; 27(3): 241.     CrossRef